国产mRNA疫苗药物捷报频传，下一个出线的会是谁？
3月22日，石药集团（1093.HK）官宣，旗下新型冠状病毒mRNA疫苗(SYS6006) 在中国纳入紧急使用，该产品是我国首个自主研发，在国内获得紧急授权使用的mRNA疫苗，临床数据显示：SYS6006具有良好的安全性、免疫原性及保护率；此外，其产能可达15亿剂/年，核心原材料、辅料实现内化生产和国产化替代。
首款国产mRNA疫苗的获批上市，证明了石药集团核酸平台的研发实力，代表了中国mRNA药物整个产业链的实力，也进一步显示了我国在疫苗创新方面的突破能力，其科研技术积累价值高，对我国mRNA产业技术进步与工艺升级具有明显促进作用；同时，也增强了产业界对于mRNA药物走向高效规范监管及更加完善审批流程的信心，相信后续国内会迎来mRNA药物临床申请及上市的高潮。
据公开数据不完全统计，我国至少还有十几家药企在研新冠mRNA疫苗（例如：沃森生物、康希诺、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、蓝鹊生物、云顶新耀、嘉晨西海、海昶生物、深信生物、瑞科生物、美诺恒康、深圳瑞吉生物、厚存纳米、传信生物等）。布局新冠mRNA疫苗，是入局mRNA药物这一前沿战略高地的一个重要步骤， 这些公司较早搭建了mRNA平台，提前积累了较为丰富的研发技术和生产工艺，是企业的一项长远战略。因为mRNA药物不仅可以应用于新冠预防，在其它感染性疾病预防、肿瘤疾病治疗、罕见病治疗等方向具有极其广阔的应用前景。
据PubMed的评估数据，2035年mRNA药物市场总体规模可以达到230亿美元，其中非新冠用途的预防性疫苗年销售额或可达70-100亿美元，mRNA肿瘤治疗疫苗可达70-100亿美元，mRNA治疗药物可达40-50亿美元。
mRNA药物市场规模预测（来源：PubMed，中泰证券研究所）
如前所述，那些在mRNA新冠疫苗开发等方面积累了丰富经验的国内药企，无疑会促进其针对其它适应症mRNA产品的快速布局及高效开发。近期，国内企业在非新冠mRNA药物方面取得了不少重要进展。
（1）3月24日，艾博生物科技（上海）有限公司（简称：艾博生物）针对实体瘤的mRNA肿瘤药物ABO2011注射液IND申报获CDE受理。
（2）3月16日，斯微（上海）生物科技股份有限公司（简称：斯微生物）自主研发的mRNA肿瘤药物SW0715的IND申报获CDE受理，SW0715是国内首个编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射药物。
（3）3月15日，北京立康生命科技有限公司（简称：立康）自助研发的的针对晚期实体瘤的个性化肿瘤新生抗原mRNA疫苗——LK101注射液IND申报获CDE批准。LK101注射液是中国首个获得国家药品监督管理局批准进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，采用mRNA-DC疫苗形式，通过将一次性编码多个个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入DC细胞内，从而使该疫苗兼具DC疫苗和mRNA疫苗两者的优势。研究者发起的临床试验（IIT）数据显示，该疫苗安全性、耐受性及有效性良好。
（4）3月15日，嘉晨西海生物技术有限公司（简称：嘉晨西海），宣布治疗恶性实体瘤的mRNA药物JCXH-211已在中山大学肿瘤防治中心完成I期临床试验的首例患者入组。JCXH-211注射液中国I期试验是一项开放的、剂量递增和剂量扩展的临床研究，将在全国15家临床试验中心开展，计划招募150多名患者入组，旨在评估药物的安全性与耐受性。
（5）3月4日，深圳市新合生物医疗科技有限公司（简称：新合生物）的靶向胃癌公共新抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗XH101注射液的IND申报获CDE受理，该药物靶点为全球首创靶点，是新合生物借助公司专有的技术平台筛选出的一段免疫原性强、覆盖度广的肿瘤公共新抗原序列。临床前研究表明，该药物可以有效激发肿瘤患者的抗肿瘤细胞免疫反应。
除了新冠及上述针对肿瘤的mRNA药物，国内多家企业还在开发针对罕见病、非新冠传染病等疾病的mRNA药物，例如：
（1）上海本导基因技术有限公司(简称：本导基因)的BD111眼用注射液IND申请已于今年2月获CDE受理，BD111采用VLP-mRNA递送技术，将Cas9 mRNA递送至眼内目标细胞，在目标细胞内靶向切割清除单纯疱疹病毒(HSV-1)基因组，从而达到治疗疱疹病毒型角膜炎的目的。BD111是继基因编辑巨头Editas和Intellia公司相应产品之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑疗法，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑疗法。
（2）目前，嘉晨西海自主研发的mRNA带状疱疹疫苗JCXH-105已进入I期临床试验阶段。
（3）近日，南京澄实生物医药科技有限公司（简称：澄实生物）完成数千万pre-A轮融资，其中部分资金将用于mRNA兽用疫苗研发。
（4）纽福斯生物科技有限公司（简称：纽福斯）正在开展脂质纳米粒（LNP）递送mRNA来治疗视网膜疾病的药物开发项目。
（5）此外，国内有单位正在利用脂质纳米粒子递送CRISPR/Cas9 mRNA和AAV递送同源重组模板DNA的方式进行基因编辑，来探索针对血友病等罕见病的创新疗法，相信不久的将来会有相关的临床前试验数据被披露出来。
LNP递送CRISPR/Cas9-mRNA和AAV递送同源重组模板DNA介导的B型血友病基因编辑
除了上述mRNA药物的应用方向外还有一个令人兴奋的应用方向是将mRNA与CAR-T或CAR-NK等细胞药物相结合，通过LNP将CAR mRNA转导到相应免疫细胞内，表达所需的CAR，在体内即可实现CAR-T或CAR-NK等细胞治疗。目前，阿思科力与荣灿生物正在联合开发并拓展mRNA-LNP递送系统在CAR-NK领域的应用。
随着国产mRNA药物研发、相关产品临床试验和上市进程的不断推进，对上游供应链的需求将会不断增加，会进一步带动整条产业链的发展。mRNA药物上游产业链可以分为三大主要部分：质粒生产、mRNA原液生产和包封制剂等步骤。
其中mRNA原液生产环节涉及的步骤及原料较多，其工艺细节也较为复杂，作为上游产业链基础之一的原料供应，起初主要被外国企业垄断，国产化率较低，然而在近几年已被国内企业逐步攻克，其国产化率在不断提高。根据 Frost&Sullivan 数据，2021年，苏州近岸蛋白质科技股份有限公司（简称近岸蛋白）在国内mRNA 原料酶市场的市占率为39.80%，是占有率第一的国产品牌，基本与国际巨头Thermo Fisher在国内市场占率（40.0%）持平。
2021年国内mRNA 原料酶市场竞争格局（数据来源：Frost & Sullivan，公开资料整理）
当前，国内mRNA原料规模化供应链处于较早期阶段，近岸蛋白借助先发优势与规模化生产能力成为国产化mRNA原料酶及试剂的龙头企业，其菏泽GMP工厂设计年产能50亿人份mRNA原料酶。2022年9月29日，近岸蛋白在科创板上市，被誉为国内"mRNA原料酶第一股"。相关产品已达到国际先进水平，已与国内外一百余家企业建立了稳定合作关系，已助力两家企业mRNA疫苗获海内外EUA，一家客户疫苗进入III期临床。除产能之外，近岸蛋白还将全套酶产品做了美国FDA DMF备案，使申报者可以直接使用DMF备案号来代替申报过程中需要提供有关原料的具体信息，节约审批成本，提高审批效率。2022年，近岸蛋白还将其mRNA原料生产基地进行了清真认证，助力mRNA药物生产商拓展国际市场。
（图片来源：www.novoprotein.com.cn）